После избрания на царство Михаила Федоровича Романова значительная часть территории бывшего Опричного двора, прилегавшая к Большой Никитской улице и современному Романову переулку, была пожалована дяде нового царя Ивану Никитичу Романову. Вскоре после этого на его дворе была выстроена деревянная домовая церковь Знамения Богородицы.

По старому московскому преданию первую, деревянную Знаменскую церковь поставил здесь некто Дружина Коптев в 1613 году в честь восшествия Романовых на царство. По другой, более известной версии, ее построил здесь, около 1625 года, Иван Никитич Романов, брат патриарха Филарета и дядя царя Михаила Федоровича, на пожалованном ему племянником имении на Смоленской улице (так тогда называлась ул. Воздвиженка).

В храме Знамения на Романовом дворе проводил патриаршие богослужения Патриарх Филарет Никитич. Знаменская церковь упоминается в 1625 году с приделами в честь преподобных Сергия Радонежского и Варлаама Хутынского, основанными еще в 1619 году, и по древнему обычаю самостоятельными от главной церкви — отдельными — входами. Приделы в честь этих святых устроены в память о чудесном видении  в Спасских воротах Кремля (ссылка на страницу Святые покровители), где в честь него была помещена икона прпп. Сергия Радонежского и Варлаама Хутынского, изображающая этих святых молящимися перед ликом Спасителя. В честь этого видения Флоровские ворота были переименованы в Спасские.

В пожар 1629 года церковь Знамения горела, но скоро была возобновлена с теми же приделами, и вновь освящена. 
Иван Никитич Романов скончался в 1640 году и погребен в Новоспасском монастыре. Владение его перешло к его сыну Никите Ивановичу. 

Первая каменная церковь Знамения на Романовом дворе появилась в 1637 году; в Переписной книге она упоминается так: «Церковь каменная Знамения Пресвятыя Богородицы да Сергия Чудотворца, строение боярина Никиты Ивановича Романова на боярской земле.

При церкви в 1641 году (т. е. при Н. И. Романове) было 2 попа, дьякон, дьячок и просвирница». Таким образом, возведение церкви в камне произведено при сыне Ивана Никитича, Никите Ивановиче, двоюродном брате царя Михаила. Никита Иванович скончался в 1656 году и погребен в Новоспасском монастыре в усыпальнице Романовых. С его кончиною прекратился род Романовых-Юрьевых.

Никита Иванович не оставил потомства и после его смерти двор на Воздвиженке вместе с церковью Знамения в 1656 году перешел к царю Алексею Михайловичу, который сделал его Государевым двором и временно устроил здесь дворцовые службы Оружейной палаты, в том числе и иконописные.

Тут были и склады для всякой оружейной брони, здесь же, на дворе, пристреливали пищали и чинили всякого рода оружие, а в столярных мастерских вытачивали сундуки, ларцы, шкафы и сани для государя и доски nдля икон и даже иконостасы в московские монастыри, в том числе в Новодевичий. Для иконописи «верховных живописных писем» были отведены специальные палаты, где дворцовые мастера писали иконы. Здесь трудились мастера знаменитой иконописной школы Оружейной палаты.

С середины 1680-х годов производственная деятельность на Романовом дворе постепенно приходит в упадок.

По материалам издания  «Церковь Знамения иконы Божией Матери на Шереметьевом дворе», 2009