После 1689 года царь Алексей Михайлович пожаловал двор с церковью Знамения своему тестю Кириллу Полуэктовичу Нарышкину, отцу царицы Натальи Кирилловны. Затем южная часть Романова двора с церковью Знамения была пожалована его сыну Льву Кирилловичу (дяде Петра I), перешедшая затем во владение его сыновей Ивана и Александра.

Северная же часть Романова двора, примыкавшая к Никитской улице, включая основное здание каменных палат и значительную часть производственных помещений Романова двора, была поделена на мелкие участки, владельцами которых стали священники многочисленных кремлевских церквей и соборов.

Одновременно Л. К. Нарышкин, видимо, скупил или получил и примыкавшие к Романову двору владения, выходившие на Воздвиженку. Во всяком случае, дом Нарышкиных, соединенный с домовой церковью Знамения,  стоял здесь с конца XVII века: известно, что в 1695 и 1698 годах на возведение нынешнего здания храма поставлялись значительные партии кирпича.

Лев Кириллович Нарышкин прославился тем, что его именем был назван знаменитый великолепный стиль церковной архитектуры конца XVII столетия — «нарышкинское», или как еще говорят «московское барокко». Тип нарышкинской церкви назывался «иже под колоколы», поскольку здание храма было одновременно и колокольней.

Исследователи отмечают, что боярин Лев Кириллович при доме выстроил церковь Знамения Пресвятыя Богородицы с приделами прпп. Варлаама Хутынского и Сергия Радонежского, совершенно сходную с церквами, им же построенными и находящимися в подмосковных вотчинах Нарышкиных — селах Покровском-Фили, Троицком-Лыкове и Петровском (Разумовском).

При племяннике Льва Кирилловича Нарышкина Петре I указом Святейшего Синода от 20 февраля 1722 года домовому Знаменскому храму был дан статус приходского, и его приписали к соседней соборной Крестовоздвиженской церкви Крестовоздвиженского мужского монастыря, (упраздненного в 1813 году). На деле же все попечения о нем были оставлены за владельцами главного усадебного дома.

Cохранились сведения о том, что примерно с 1723 по 1726 годы Знаменский храм был запечатан и службы в нем не проводились. И только спустя год после кончины императора Петра I, не очень приветствовавшего домовые храмы, по прошению Ивана и Александра Львовичей Нарышкиных храм Знамения был распечатан по указу Московской Духовной Дикастерии: «…вышеписанную церковь для церковного служения распечатать, токмо по силе указов при оной церкви собственному церковному причту отнюдь не быть, а отправлять служения приходской nцеркви Знамения Пресвятыя Богородицы, которая при их же доме обретается, священнику Ивану Филиппову». В 1730 году тот же поп Иван Филиппов подавал прошение в Синодальный казенный приказ, при котором была приложена опись церковному имуществу церкви Знамения Божией Матери с перечнем икон.

С 1738 года владелицей дома на Воздвиженке с церковью Знамения стала внучка Льва Кирилловича, Екатерина Ивановна Нарышкина. В 1778 году началось строительство флигеля по линии улицы, возможно, тогда же был перестроен и главный дом. В истории старой Москвы Екатерина Нарышкина известна тем, что в середине XVIII века вышла замуж за графа Кирилла Григорьевича Разумовского, любимца императрицы Елизаветы, и родного брата столь же знаменитого Алексея Разумовского. Их обручение было пышным, на свадьбу приехали знатнейшие великосветские особы и сама государыня, которой Нарышкина приходилась внучатой сестрой. И поэтому вся императорская фамилия посетила ее дом на Воздвиженке, где в честь праздника был устроен роскошный пир. На следующий день после свадьбы Нарышкина была пожалована в статс-дамы и одарена богатым портретом.

После смерти жены граф Разумовский построил себе в 1782 году из ее старинного дома настоящий дворец (дом № 6 по Воздвиженке, в глубине двора, а нынешний дом №8 был, вероятно, его боковым флигелем). Знаменская церковь «с главами и звоном», как домовая, соединена с новым дворцом крытым переходом.

 Кирилл Разумовский был вельможей при дворе Елизаветы Петровны и приблизился ко двору благодаря своему старшему брату Алексею Разумовскому, фавориту императрицы, впоследствии обвенчавшемуся с нею тайным, но законным браком. От этого брака была рождена в 1745 или 1746 году будущая праведница — инокиня Досифея,  в миру принцесса Августа Тараканова, воспитанная в высшем обществе, молодые годы проведшая за границей. (По повелению императрицы Екатерины II она была неволею привезена в Россию и тайно пострижена в монашество в Московском Ивановском монастыре с именем Досифея, поскольку представляла опасность для Екатерины II, как возможная претендентка на Российский престол по прямому родству с предыдущей императрицей, происходившей из рода Романовых, в то время как Екатерина вообще не имела никакого родства с Российским Царственным Домом. Ныне останки праведницы захоронены в усыпальнице Романовых в Новоспасском монастыре.)

Из описи московских церквей 1789 года, помещенной в Древней Российской Вивлиофике видно, что в церкви Знамения Богородицы при доме графа Разумовского в приделах прпп. Сергия Радонежского и Варлаама Хутынского сохранялись в алтарях старинные иконы этих святых. К концу жизни в 1799–1800 годах Кирилл Разумовский продал дом на Воздвиженке за 400 тысяч рублей шурину своего сына Алексея, графу Н. П. Шереметеву.

 По материалам издания  «Церковь Знамения иконы Божией Матери на Шереметьевом дворе», 2009